Entwicklung und Validierung einer neuen Analysemethode zur Bestimmung von Linagliptin in großen Mengen mittels sichtbarem Spektrophotometer

Mar 06, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 4083 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Für die Bestimmung und Validierung von Linagliptin (LNG) in großen Mengen wurde eine einfache, wirtschaftliche und spezifische Analysemethode entwickelt. Diese Methode basiert auf einer Kondensationsreaktion zwischen einem primären Amin in LNG und einer Aldehydgruppe in P-Dimethylaminobenzaldehyd (PDAB) zur Bildung der gelben Schiff-Base mit einer Wellenlänge von 407 nm. Die optimalen experimentellen Bedingungen für die Formulierung des Farbkomplexes wurden untersucht. Die optimalen Bedingungen waren 1 ml einer 5 % w/v Reagenzlösung mit Methanol und destilliertem Wasser als Lösungsmittel für PDAB bzw. LNG, außerdem die Zugabe von 2 ml HCl als saures Medium und das Erhitzen auf 70–75 °C an einem Wasserbad 35 Min. baden. Darüber hinaus wurde die Stöchiometrie der Reaktion nach der Job- und Molverhältnismethode untersucht, die für LNG und PDAB 1:1 ergab. Der Forscher modifizierte die Methode. Die Ergebnisse zeigen, dass die Linearität im Konzentrationsbereich (5–45 µg/ml) mit Korrelationskoeffizient R2 = 0,9989 mit prozentualer Wiederfindung (99,46–100,8 %) und RSD weniger als 2 %, LOD und LOQ 1,5815 – 4,7924 μg/ml betrug jeweils. Mit dieser Methode kann eine hohe Qualität erzielt werden, und es gibt keine nennenswerten Beeinträchtigungen der Hilfsstoffe und der pharmazeutischen Formen. Keine der Studien zeigte zuvor die Entwicklung dieser Methode.

Linagliptin ist ein neuer Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitor. Dieses Enzym ist für den Abbau der Inkretinhormone Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) und glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) verantwortlich. Diese Aktion erhöht also den Insulinspiegel im Blut und der Glucagonspiegel wird gesenkt1. Es wird in Kombination mit Diät und Bewegung zur Therapie von Typ-2-Diabetes eingesetzt, entweder allein oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika (Empagliflozin, Metformin)2. Das Medikament erhielt im Mai 2011 die FDA-Zulassung. Als orales Antidiabetikum verfügt es über eine Xanthin-basierte Struktur, die möglicherweise ein wesentlicher Faktor für die Eliminationshalbwertszeit des Medikaments (mehr als 100 Stunden) ist. Die lange Halbwertszeit von LNG kann für Patienten vorteilhafter sein, die gelegentlich ihre Medikamentendosis verpassen1. Die chemische Struktur von LNG ist 8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-(but-2-inyl-3-methyl)-1-[(4-methylchinazolin-2-yl)methyl] Purin-2,6-dion.Molekulargewicht 472,5 g/mol (Abb. 1)2.

Chemische Struktur von Linagliptin.

Chemische und physikalische Eigenschaften von LNG: Farbe und Form: leicht hygroskopischer, weißer bis gelber Feststoff. Schmelzpunkt: 190–195 °C. Löslichkeit: In Wasser 3,33 mg/L bei 25 °C; löslich in Methanol; in Ethanol schwer löslich. Stabilität: Bei bestimmungsgemäßer Lagerung ist es stabil; Vermeiden Sie starke Oxidationsmittel2.

Linagliptin ist nicht als spezifische Methode zur Analyse in der britischen Pharmakopöe (BP) oder der US-amerikanischen Pharmakopöe (USP) verfügbar. Die Überprüfung der Forschungsliteratur hat mehrere Artikel zur Bestimmung von LNG in pharmazeutischen Formen gezeigt, darunter das Spektrophotometer in UV3,4,5, auch in VIS mit chemischer Ableitung unter Verwendung von NQS (1,2-Naphthochinin-4-sulfonsäure-Natriumsalz). , Vanillin6 und Pikrinsäure7 als chromogene Reagenzien. Kapillarelektrophorese (CE)8 und mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)9,10,11,12,13. Bei diesen Methoden handelt es sich um Spezifität und Selektivität, aber sie erfordern mehr Zeit, viel Menge, teures Lösungsmittel und Ausrüstung.

Während das Vis-Spektrophotometer eine einfache, wirtschaftliche Analysemethode ist, wird es in vielen Bereichen (klinische Biochemie, Chemie usw.) eingesetzt. Außerdem verfügt es über eine hohe Geschwindigkeit und erfordert im Vergleich zu anderen Methoden wie HPLC oder CE keine Extraktion zum Nachweis einer geringen Materialkonzentration. Da LNG nicht über viele Chromophore verfügt, wurde eine chemische Ableitungsmethode verwendet, um eine neue Spektrophotometermethode zur Bestimmung von LNG in Tablettenprodukten zu entwickeln. Diese Methode ist weniger zeitaufwändig und lösungsmittelarm. Darüber hinaus weist es eine hohe Präzision und Genauigkeit auf, da das Derivat als PDAB verwendet wird, das mit dem primären Amin von LNG eine gelbe Farbe des Komplexes mit einer maximalen Absorption bei 407 nm erzeugt.

Die für diese Arbeit verwendete Forschungsmethode war ein experimentelles Design, das einen analytischen Ansatz zur Erforschung der Forschungsziele nutzte.

UV-sichtbares Spektrophotometer T80 + PG Instruments Ltd – England.

Analysenwaage Sartorius-Germany.

Wasserbad.

Kalibrierte Glaspipetten.

Linagliptin in analytischer Qualität, seine Reinheit betrug 99,25 % (Simson Pharma Limited – China),

Methanol (99,9 %, ACROS).

Para-Dimethylaminobenzaldehyd (PDAB) 5 % (w/v) (Scharlau-)

Hydrochloridsäure (HCl) 37 % (SCP-Wissenschaft)

Eine Stammlösung (1000 µg/ml): 50 mg LNG wurden in 50 ml destilliertes Wasser eingewogen.

Eine Arbeitslösung (100 µg/ml): 10 ml Stammlösung werden mit destilliertem Wasser auf 100 ml verdünnt.

ρDAB 5 % (w/v): 1,25 g wurden unter gutem Schütteln in 25 ml Methanol gelöst und frisch zubereitet.

Aliquote Mengen der LNG-Arbeitslösung wurden in eine Reihe von 10-ml-Messkolben gegeben, um Endkonzentrationen von 5–45 ppm zu erreichen. In jeden Kolben wurden 1 ml ρDAB 5 % (Gew./Vol.) und 2 ml HCl 37 % gegeben, dann für 35 Minuten in das Wasserbad bei 70–75 °C gegeben, nachdem die Flaschen verschlossen und sehr gut geschüttelt wurden, nachdem sie abgekühlt waren mit destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt. Die maximale Absorption der gelben Farbe betrug 407 nm auf dem Rohling. Die Menge an Linagliptin wurde anhand der Kalibrierungskurve berechnet.

Diese Forschung wurde vom Dekanat der Fakultät für Pharmazie der Damaskus-Universität genehmigt.

Unser Studienprotokoll wurde von der Fakultät für Pharmazie der Universität Damaskus, Damaskus, Syrien, überprüft und genehmigt.

Die Analyse der im Verlauf der Forschungsarbeit gesammelten Ergebnisse erfolgte auf vier Ebenen: den Absorptionsspektren, der Optimierung der Reaktionsbedingungen, der Stöchiometrie der Reaktion und der Validierung der entwickelten Methode.

Die Absorptionsspektren von LNG (20 µg/ml) wurden mit einem Vis-Spektrophotometer im Wellenlängenbereich von 350–700 nm aufgezeichnet. Dies zeigt die Kurve der Absorptionsmaxima bei 407 nm in Abb. 2.

Absorptionsspektrum des Derivatprodukts gegen einen Reagenzienblindwert (20 µg/ml LNG).

Viele Lösungsmittel wie destilliertes Wasser, Methanol, Ethanol und Acetonitril wurden für gelöstes LNG und PDAB als Lösungsmittel für LNG bzw. PDAB und als potenzielle Verdünnungsmedien ausgewählt. Destilliertes Wasser und Methanol erwiesen sich als optimale Lösungsmittel sowohl für LNG als auch für PDAB, und es wurden die höchsten Absorptionswerte und die höchste Stabilität der formulierten Schiffschen Base erzielt.

Die Reaktion zwischen LNG und dem Anstieg verschiedener PDAB-Konzentrationen (1–7 % w/v) wurde untersucht. Es wurde festgestellt, dass die Absorption mit zunehmender PDAB-Konzentration zunimmt und ihren Maximalwert bei Verwendung von 5 % w/v des in Abb. 3a gezeigten Reagenzes erreicht.

Optimierung der Reaktionsbedingungen. (a) Einfluss der PDAB-Konzentration (gestrichelte Linie) und des Volumens (gepunktete Linie) auf die Reaktion von LNG mit PDAB. (b) Einfluss von Temperatur (gepunktete Linie) und Zeit (gestrichelte Linie) auf die Reaktion von LNG mit PDAB. (c) Einfluss des HCl-Volumens auf die Reaktion zwischen LNG (20 µg/ml) und PDAB 5 %. (d) Stabilität des Reaktionsprodukts.

Der Forscher untersuchte das geeignete PDAB-Volumen im Bereich von 0,5–3 ml, um das geeignete Volumen des PDAB-Reagenzes (5 % w/v) zu finden. Das Ergebnis zeigte also, dass die höchste Absorptionsintensität bei einem PDAB-Volumen von 1 ml erreicht wurde und dann abnahm (Abb. 3b).

Der Forscher testete verschiedene Volumina HCI 37 % (1–3 ml), um das geeignete Volumen des sauren Mediums für die LNG- und PDAB-Reaktion auszuwählen. Die besten Ergebnisse wurden mit 2 ml HCl 37 % erzielt (Abb. 3c).

Um die beste Temperatur auszuwählen, mit der die Forschungsziele erreicht werden können, wurden viele verschiedene Temperaturbereiche (25, 60–65, 70–75, 80–85 °C) im Wasserbad überprüft. Somit ist es möglich, den besten Temperaturbereich bei 70–75 °C zu bestimmen (Abb. 3b).

Die Auswirkung einer längeren Erhitzungszeit auf diese Reaktion wurde durch Überwachung der Farbentwicklung in verschiedenen Zeitintervallen (10–60 Minuten) bei 70–75 °C kontrolliert. Maximale Absorptionswerte wurden nach 35 Minuten erreicht (Abb. 3b).

Die Stabilität des Derivatprodukts wurde in Zeitintervallen (5–130 Minuten) getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass die abgeleitete Verbindung 15 Minuten benötigt, um den großen Absorptionswert zu erreichen, und dass die Werte dann eine Stunde lang konstant bleiben (Abb. 3d).

Die quantitative Reaktionsgeschwindigkeit wurde mit der Job-Methode der kontinuierlichen Variationen und der Molarverhältnis-Methode14 aufgezeichnet.

Herstellung einer Linagliptin-Standardlösung (2 × 10–3 mol/l) durch Einwaage von 94,5 mg LNG in 100 ml destilliertem Wasser.

Die Herstellung einer frisch zubereiteten ρDAB-Lösung (2 × 10–3 mol/l) erfolgte durch Auflösen von 29,8 mg in 100 ml Methanol unter gutem Schütteln.

Das kontinuierliche Variationsdiagramm in Abb. 4a zeigte, dass ein Molanteil von 0,5 das Verhältnis 1:1 von LNG:PDAB-Komplex mit 2 ml 37 %iger HCl für alle Kolben bedeutete. Während das Molverhältnisdiagramm in Abb. 4b zeigt, war die höchste Absorption mit einem LNG:PDAB-Komplexverhältnis = 1 zu verzeichnen. Somit interagiert 1 Mol LNG mit 1 Mol PDAB.

Stöchiometrie der Reaktion LNG und PDAB. (a) Jobs Methode der kontinuierlichen Variationen zwischen LNG und PDAB. [LNG]: 2 × 10−3 M; [PDAB]: 2 × 10−3 M; [LNG] + [PDAB]: 4 ml + [HCl]: 2 ml. (b) Molverhältnismethode der Stichometrie der Reaktion zwischen LNG und PDAB. (c): Vorgeschlagener Reaktionsweg zwischen LNG und PDAB.

Das Reaktionsschema zwischen LNG und dem Reagens ist in Abb. 4c dargestellt.

Die Methode wurde gemäß den in den ICH-Richtlinien beschriebenen Verfahren validiert, einschließlich Linearität, Präzision, Genauigkeitsquantifizierungsgrenze und Nachweisgrenze15.

Die Linearität wurde nach Bestimmung der optimalen Bedingungen bewertet, wobei das Beersche Gesetz für die Konzentration im Bereich von 5–45 μg/ml angewendet wurde. Die Kalibrierungskurve wurde durch Konzentration gegenüber Absorption unter Verwendung einer linearen Regressionsanalyse mit einem R2-Wert von 0,9989 und einer Regressionsgleichung von y = gebildet 0,0265x + 0,0602.

Die Nachweisgrenze (LOD) und die Quantifizierungsgrenze (LOQ) wurden nach der folgenden Formel berechnet:

Dabei ist SD die Standardabweichung des Leerwerts und b die Steigung. Die LOD und LOQ betrugen 1,5815 bzw. 4,7924 μg/ml (Tabelle 1A).

Die Wiederholbarkeit der Methode wurde untersucht, indem sechs Replikatproben einer LNG-Konzentration (20 µg/ml) innerhalb eines Tages mit der relativen Standardabweichung RSD \(\le \hspace{0,17em}2\%\) gemessen wurden.

Darüber hinaus wurde die Zwischenpräzision bewertet, indem drei Replikatlösungen von LNG in drei verschiedenen Konzentrationen (10–20–30 µg/ml) am selben Tag (Intra-Day) und an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Inter-Day) analysiert wurden Es wurde ein signifikanter Unterschied zwischen den Intra- und Inter-Day-Präzisionswerten beobachtet und die RSD %-Werte lagen unter 2 (Tabelle 1B).

Über die Genauigkeit, die anhand der prozentualen mittleren Wiederfindung und RSD % zwischen drei LNG-Konzentrationen (10–20–30 µg/ml) überprüft wurde. Tabelle 1B.

Der Forscher hatte mit dieser Methode die Interferenz von Hilfsstoffen überprüft, die die pharmazeutische Dosierung beeinflussen könnten, um die Spezifität der vorgeschlagenen Methode zu bestimmen.

Die Probe wurde durch Mischen von 20 mg Mannitol, 30 mg Maisstärke, 30 mg vorverkleisterter Stärke, 5 mg Copovidon und 4 mg Magnesiumstearat16 hergestellt. Diese Hilfsstoffe wurden mit der vorgeschlagenen Methode analysiert. Die Ergebnisse wurden als gute Erholung von 101,157 % und RSD = 0,8387 % bezeichnet. Dies bedeutet, dass die Bestimmung von LNG in pharmazeutischer Dosierung durch diese abgeleitete Methode nicht beeinträchtigt wird.

Die Robustheit der vorgeschlagenen Methode wurde untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass es keine Verzerrungen in den experimentellen Bedingungen gab (Variation Konzentration von PDAB ∓ 0,2 % (Gew./Vol.), auch Volumen von PDAB und HCl ∓ 0,2 ml, Erhitzungszeit ∓ 2 Minuten, Messwellenlänge (nm) ∓ 2 nm, während andere Parameter konstant waren, sodass RSD weniger als 2 % betrug.

Linagliptin ist ein neues orales Antidiabetikum. Für LNG gibt es im Arzneibuch keine spezifische Analysemethode. Es gibt viele Artikel zu LNG, die auf die Analyse von LNG mittels HPLC abzielen. Für diese Methode sind teure Lösungsmittel und spezielle Geräte erforderlich. Daher wurde in diesem Artikel eine neue, einfache Analysemethode beschrieben, die auf der Kondensationsreaktion zwischen LNG mit PDAB als chemischem Reagenz zur Bestimmung von LNG in großen Mengen und pharmazeutischer Dosierung basiert. Die optimalen Bedingungen dieser analytischen Forschung wurden untersucht und es wurde festgestellt, dass destilliertes Wasser und Methanol die besten Lösungsmittel für LNG und PDAB waren, 1 ml PDAB 5 % als Derivatreagenz mit 2 ml HCl 37 % als Säure Medium mit 35-minütigem Erhitzen auf 70–75 °C in einem Wasserbad, um die gelbe Schiff-Base mit einer Wellenlänge von 407 nm zu bilden, und die Stabilität der Schiff-Base bildete sich eine Stunde lang. Die Validierung der vorgeschlagenen Methode ergab, dass diese Reaktion gemäß dem Korrelationskoeffizienten R2 = 0,9989 eine Linearität von 5–45 μg/ml aufweist, die prozentuale Wiederfindung (99,46–100,8 %) innerhalb eines akzeptierten Kriteriums liegt und der RSD weniger als 2 % beträgt Die vorgeschlagene Methode weist eine gute Genauigkeit und Präzision sowie eine hohe Spezifität auf.

Darüber hinaus wurde das Molverhältnis dieser Reaktion zwischen LNG und PDAB (1:1) komplex gewählt, abhängig von zwei Methoden, der Aufgabe kontinuierlicher Variationen und des Molverhältnisses.

Die vorgeschlagene Ableitungsmethode zeichnete sich durch die Verwendung eines PDAB-Reagenzes aus, das einfach anzuwenden ist und im Vergleich zu anderen Analysemethoden, die viele Geräte und Materialien erfordern, keine teuren Materialien verbraucht.

Die Daten können auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor zur Verfügung gestellt werden.

ρ-Dimethylaminobenzaldehyd

Linagliptin

Inkretinhormone Glucagon-ähnliches Peptid-1

Glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid

Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde

Britisches Arzneibuch

Pharmakopöe der Vereinigten Staaten

Ultraviolett

Sichtbar

Kapillarelektrophorese

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie

Hydrochloridsäure

Gewicht/Volumenprozent

Internationale Harmonisierungskonferenz

Relative Standardabweichung

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Abteilung für Analytik und Lebensmittelchemie, Fakultät für Pharmazie, Universität Damaskus, Damaskus, Syrien

Lujain Sahloul & Maisam Salami

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LS: Datenkuration; Untersuchung; Ressourcen; Validierung; Originalentwurf; Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten; Methodik; Projektverwaltung. MS: Untersuchung; Ressourcen; Validierung; Originalentwurf; Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten; Methodik; Aufsicht; Projektverwaltung. Alle Autoren haben das Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Lujain Sahloul.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sahloul, L., Salami, M. Entwicklung und Validierung einer neuen Analysemethode zur Bestimmung von Linagliptin in großen Mengen mittels sichtbarem Spektrophotometer. Sci Rep 13, 4083 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-31202-w

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Eingegangen: 21. Juli 2022

Angenommen: 08. März 2023

Veröffentlicht: 11. März 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-31202-w

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