Genauigkeit der Dengue-, Chikungunya- und Zika-Diagnosen durch Hausärzte in Tegucigalpa, Honduras

Jun 10, 2023

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 371 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Denguefieber, Chikungunya und Zika kommen in Honduras gleichzeitig vor und werden aufgrund des ähnlichen klinischen und epidemiologischen Verhaltens häufig fehldiagnostiziert. Die meisten in der Primärversorgung gemeldeten arboviralen Infektionen basieren auf klinischen Diagnosen ohne Laborbestätigung. Daher müssen die Genauigkeit der ärztlichen Diagnosen und die sie beeinflussenden Faktoren bewertet werden.

Von Juni bis September 2016 und 2017 wurde eine Querschnittsstudie mit bequemer Probenahme in primären Gesundheitszentren durchgeführt. Es wurden klinische Daten und getrocknete Blutflecken auf Whatman 903-Filterpapier von 415 arboviralen Fällen und 248 nicht-arboviralen Fieberfällen gesammelt. Virale RNA wurde aus einer 6-mm-DBS-Papierscheibe extrahiert und durch RT-qPCR und Sequenzierung bestätigt.

Beim Vergleich der klinischen Diagnose von Arboviren mit dem RT-qPCR-Nachweis wurde bei Ärzten in der Grundversorgung nur eine diagnostische Genauigkeit von 30,84 % beobachtet. Darüber hinaus wurden in den klinischen Dengue- und Zika-Fällen nur 8,23 % bzw. 27,08 % durch RT-qPCR bestätigt. Es wurden keine Chikungunya-Fälle bestätigt. Im Jahr 2017 waren 20,96 % der Fieberfälle RT-qPCR-bestätigte arbovirale Infektionen. Die Symptome von 45,5 % der arboviralen Fälle können mehr als einer Falldefinition für Arboviren entsprechen. „Symptomcompliance“ und „Patient mit Verdacht auf engen Kontakt“ waren die von Ärzten am häufigsten verwendeten Kriterien für die Diagnose von Arboviren. Das Muster der epidemiologischen Kurven der arboviralen klinischen Fälle stimmte nicht mit dem der RT-qPCR-bestätigten Fälle überein.

Bei Ärzten wurde eine geringe diagnostische Genauigkeit für allgemeine und einzelne arbovirale Infektionen beobachtet. Unspezifische Symptome, sich überschneidende Falldefinitionen und berichteter enger Kontakt zu einem arboviralen Patienten könnten zu einer Fehldiagnose beitragen. Ohne Laborbestätigung spiegeln Überwachungsdaten möglicherweise nicht das tatsächliche Verhalten dieser Krankheiten wider und könnten sich auf Gesundheitsmaßnahmen auswirken.

Peer-Review-Berichte

Dengue-, Chikungunya- und Zika-Fieber sind aufgrund ihrer zunehmenden Inzidenz, der beschleunigten geografischen Ausbreitung und der gemeinsamen Verbreitung weltweite Probleme [1]. Dengue-Fieber ist weltweit die häufigste durch Mücken übertragene Krankheit, mit schätzungsweise 50–100 Millionen Fällen pro Jahr. Die erste Dengue-Epidemie in Honduras ereignete sich 1978, wobei es alle zwei bis fünf Jahre zu Ausbrüchen kam [2]. Seine hohe Morbidität und Mortalität überfordern das honduranische Gesundheitssystem [3]. Chikungunya war eine neu auftretende Krankheit, die sich 2013 rasch auf dem amerikanischen Kontinent ausbreitete [4] und 2014 in Honduras identifiziert wurde. Während eines Chikungunya-Ausbruchs im Jahr 2015 wurden 235 Kinder mit neurologischen Komplikationen ins Krankenhaus eingeliefert [5]. Zika wurde 2016 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zu einer gesundheitlichen Notlage von internationaler Tragweite erklärt [6]. In Honduras war dies mit einem Anstieg der Fälle von Mikrozephalie und einer Sterblichkeitsrate von 10 % bei Patienten verbunden, die das Guillain-Barre-Syndrom entwickelten [7, 8]. Im Jahr 2019 erlebte Honduras mit > 18.000 Fällen bis zur Epidemiologischen Woche (EW) 26 einen der schlimmsten Dengue-Ausbrüche und wurde zum nationalen Notfall erklärt, von dem pädiatrische Patienten unverhältnismäßig stark betroffen waren. Während der COVID-19-Pandemie blieb die Dengue-Infektion hoch, während die Chikungunya- und Zika-Infektionen zurückgingen. Im Jahr 2022 lag der Anteil schwerer Dengue-Fälle in Honduras um 1,72 % über dem amerikanischen Regionaldurchschnitt von 0,26 % [3, 9]. In Honduras werden diese Arboviren von denselben Vektoren, Aedes aegypti und A. albopictus, übertragen, die in denselben geografischen Gebieten nebeneinander vorkommen und ein ähnliches epidemiologisches Verhalten zeigen [3].

Die Meldung von Arbovirus-Fällen ist durch das honduranische Gesundheitsministerium (HMOH) obligatorisch und Fälle werden wöchentlich an das National Epidemiological Surveillance System (NESS) gemeldet [10]. Die meisten gemeldeten Fälle werden jedoch durch keine Labormethode bestätigt, da Ärzte ihre Diagnosen auf ihrem klinischen Urteilsvermögen und den HMOH-Richtlinien basieren [11]. Es wird geschätzt, dass < 1 % der arboviralen Fälle durch eine Labormethode bestätigt werden [3, 12, 13]. Die Laborbestätigung von Arboviren ist aufgrund unzureichender Laborkapazität und -infrastruktur sowie des Fehlens eines geeigneten Transportsystems für den routinemäßigen Versand von Blutproben begrenzt. Darüber hinaus sind die Krankheitssymptome, wenn Patienten im anfänglichen klinischen Stadium eine primäre Gesundheitsversorgung aufsuchen, häufig mild, unspezifisch und nicht leicht von anderen arboviralen oder nicht-arboviralen fieberhaften Erkrankungen zu unterscheiden [14], im Gegensatz zu arboviralen Patienten in späteren klinischen Stadien, die dies zeigen unterscheidbarere klinische Merkmale, die die Diagnose erleichtern. Diese können dazu beitragen, dass Ärzte arbovirale Erkrankungen falsch diagnostizieren, was zu Folgen wie unzureichender Behandlung und vermeidbaren Komplikationen führen kann.

Daher wurde in dieser Studie die Genauigkeit der klinischen Diagnosen von Dengue-, Chikungunya- und Zika-Fieber durch Ärzte in primären Gesundheitszentren bewertet. Wir haben die Diagnosen mit den jeweiligen Ergebnissen der Reverse Transkription quantitativen PCR (RT-qPCR) verglichen, um den Anteil der Fehldiagnosen zu bestimmen. Die epidemiologischen Kurven klinischer Fälle und RT-qPCR-bestätigter Fälle wurden grafisch dargestellt, um zu beobachten, ob die klinischen Diagnosen das tatsächliche Verhalten der arboviralen Erkrankungen widerspiegelten.

Hierbei handelte es sich um eine multizentrische Querschnittsstudie, bei der während der Epidemiesaison praktische Probenahmen in städtischen primären Gesundheitszentren im Metropolitan Health Area (MHA) des Central District durchgeführt wurden. Die MHA (Tegucigalpa und Comayaguela) weist die höchste arbovirale Belastung in Honduras auf [12, 13]. Aufgrund geografischer und infrastruktureller Faktoren sind arbovirale Infektionen im Metropolitan Health Area ungleichmäßig verteilt. Darüber hinaus gibt es Probleme bei der Zugänglichkeit einiger Gesundheitszentren. Um sicherzustellen, dass während der Epidemie ausreichend Proben entnommen werden, haben wir die Gesundheitszentren mit den meisten Arbovirus-Fällen mithilfe von Convenience-Proben ausgewählt. Die primären Gesundheitszentren El Hato, El Sitio, El Manchen, Villadela, Las Crucitas und Los Pinos, die die höchste Inzidenz arboviraler Fälle im MHA meldeten, wurden anhand von NESS-Daten ausgewählt. Zur Veranschaulichung des Studienumfelds wurde eine GIS-basierte Karte mit der Software QGIS® 3.10 erstellt (Abb. 1).

Geografische Verteilung ausgewählter Gesundheitszentren und Probensammlung. CLIPER: 24/7 Peripheric Clinic, CESAMO: Gesundheitszentrum mit Arzt. Die Karte wurde mit der Software QGIS 3.10® (https://download.qgis.org) erstellt.

Ein klinischer Dengue-, Chikungunya- oder Zika-Fall wurde als ein Patient definiert, bei dem von einem Arzt jeweils Dengue-, Chikungunya- oder Zika-Fieber diagnostiziert wurde. Von Ärzten verwendete klinische Richtlinien für Arboviren, beispielsweise für Denguefieber, weisen eine hohe Sensitivität (> 90 %) aber eine geringe Spezifität (< 50 %) auf [15]. Die klinischen Richtlinien für Zika sind spezifischer als die anderen Arboviren, weisen jedoch eine ähnliche Sensitivität und Spezifität auf [16]. Im Gegensatz dazu wurde ein bestätigter Dengue-, Chikungunya- oder Zika-Fall als Patient mit RT-qPCR-Bestätigung definiert. Arbovirale klinische Fälle und arbovirale bestätigte Fälle sind die Summe der klinischen bzw. bestätigten Fälle. Ein fieberhafter Fall ist ein Patient, bei dem von einem Arzt eine nicht-arbovirale Viruserkrankung diagnostiziert wurde.

Von August bis Oktober 2016 und Juli bis September 2017 wurden aufeinanderfolgende und zufällige Fälle von Dengue-, Chikungunya- oder Zika-Fieber, die innerhalb von fünf Tagen nach Ausbruch der Krankheit diagnostiziert wurden, aus allen Altersgruppen rekrutiert. Eine Stichprobengröße von 382 wurde mit dem Raosoft®-Stichprobengrößenrechner berechnet und lieferte a 95 % Konfidenzniveau aus den 54.310 arboviralen Fällen in der gemeldeten Metropolitan Health Region im Jahr 2015. Klinische Informationen (demografische, klinische und Labordaten des Patienten) und getrocknete Blutflecken (DBSs) wurden von geschulten Ärzten gesammelt. Insgesamt wurden in den Jahren 2016 und 2017 120 bzw. 295 klinische Fälle von Arboviren registriert. Darüber hinaus wurden im Jahr 2017 248 fieberhafte Patienten gewonnen.

Ärzte wurden darin geschult, die DBS ordnungsgemäß zu sammeln und aufzubewahren. Mit Whatman 903-Filterpapier wurden drei Tropfen kapillares Fingerblut von Erwachsenen und Fersenblut von kleinen Kindern gesammelt. DBS wurden vollständig luftgetrocknet und bei Raumtemperatur in einzelnen versiegelten Plastiktüten mit einem Trockenmittel gelagert. Die Proben wurden ordnungsgemäß verpackt und zur molekularen Analyse an die Abteilung für Tropenmedizin der National Yang Ming Chiao Tung University (NYCU), Taiwan, ROC geschickt.

Eine aus dem DBS gestanzte 6-mm-Scheibe (16 μl Blut) wurde zur RNA-Extraktion mit einem QIAGEN Viral RNA Extraction Kit (Qiagen®, Hilden Deutschland) verwendet. Die verwendeten DENV-, CHIKV- und ZIKV-Primer entsprachen Shu et al. [17] Pastorino et al. [18] und Avila et al. [19] bzw. Die SYBR Green One-Step RT-qPCR wurde unter den gleichen Thermocycling-Bedingungen durchgeführt, um alle drei Arboviren unter Verwendung eines QIAGEN Quantinova One-Step RT-PCR-Kits (Qiagen®, Hilden Deutschland) gemäß den Anweisungen des Herstellers nachzuweisen. Alle positiven Proben wurden anhand des Schmelzpunkts überprüft und im Genomic Research Center in NYCU sequenziert. Das vollständige Protokoll ist unter https://www.protocols.io/view/rna-isolation-and-RT-PCR-for-dengue-chikungunya-a-bcwyixfw verfügbar.

Binäre und multinomiale Regressionen zum Vergleich arboviraler klinischer und bestätigter Fälle wurden angepasst, um das angepasste Odds Ratio (OR) mit einem 95 %-Konfidenzintervall (CI) zu schätzen. Um eine Überanpassung zu vermeiden, wurde eine schrittweise Vorwärts- und Rückwärtsauswahl-Logistikregression angewendet. Es wurde das optimale Modell mit dem kleinsten Wert des Akaike-Informationskriteriums ausgewählt. Arbovirale Koinfektionen und unvollständige Blutbilder wurden ausgeschlossen. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Alle Datenanalysen wurden mit STATA® Version 16 und GraphPad Prism® 7 durchgeführt.

Um die Genauigkeit der klinischen Diagnosen der Ärzte in Honduras zu bewerten, wurden klinische Informationen und DBS von 415 arboviralen Fällen und 248 fieberhaften Fällen aus sechs städtischen primären Gesundheitszentren im MHA gesammelt (Abb. 1). Die Flussdiagramme für die Auswahl von Gesundheitszentren und die Patientenregistrierung sind in den Abbildungen dargestellt. S1 bzw. S2. Die meisten arboviralen Fälle waren im Alter von 21–40 Jahren (38,31 %), gefolgt von 6–20 Jahren (30,84 %), wie in Tabelle 1 gezeigt. Bei den fieberhaften Fällen handelte es sich jedoch bei 35,48 % um Kinder im Alter von 0–5 Jahren, verglichen mit 10,36 % in den arboviralen Fällen.

Zur Beurteilung der Genauigkeit wurde eine Diagnose als richtig erachtet, wenn die arbovirale klinische Diagnose des Arztes mit dem entsprechenden RT-qPCR-Ergebnis übereinstimmte. Tabelle S2 zeigt die Genauigkeitsmaße für die drei arboviralen klinischen Diagnosen in beiden Jahren. Es wurde eine große Diskrepanz zwischen den klinischen Diagnosen der Ärzte und den RT-qPCR-Bestätigungen beobachtet (Tabelle 2). In 415 arboviralen klinischen Fällen (2016–2017) waren nur 30,84 % RT-qPCR-positiv. Von 316 klinischen Dengue-Fieber-Fällen waren nur 26 (8,23 %) bestätigte Dengue-Fieber, während 59 (18,67 %) Zika-Fieber waren und 4 (0,91 %) Dengue- und Zika-koinfiziert waren. Interessanterweise wurde bei 51 klinischen Chikungunya-Fällen kein Chikungunya-Fieber bestätigt, bei 12 (25,49 %) und 3 (5,88 %) Fällen jedoch Zika bzw. Dengue. Von den 48 klinischen Zika-Fällen waren 13 (27,08 %) bestätigte Zika-Fieber, während 3 (6,25 %) und 3 (6,25 %) Denguefieber bzw. Chikungunya waren. Interessanterweise handelte es sich bei einem hohen Anteil (20,96 %) der 248 Fieberfälle im Jahr 2017 um bestätigte arbovirale Infektionen, von denen 31 (12,5 %) Dengue-Fieber, 16 (6,45 %) Zika-Fieber und 4 (1,61 %) Dengue-Fieber und Zika-Co-Infektionen waren. Infektion. Im Jahr 2017 hatten Kinder im Alter von 0–5 Jahren mehr RT-qPCR-positive Ergebnisse in den fieberhaften Fällen (20, 38,46 %) als in den arboviralen klinischen Fällen (11, 19,3 %) (Tabelle S1). Wir verglichen auch die Anzahl der PCR-positiven Arboviral-Fälle basierend auf den Tagen des Auftretens der Symptome und stellten fest, dass der Prozentsatz der Arboviral-positiven Fälle unabhängig vom Tag des Auftretens ähnlich war. Der Chi-Quadrat-Trend war nicht signifikant (Tabelle S3). An Tag 3 gab es die höchste Anzahl PCR-positiver Fälle, der Anteil war jedoch ähnlich wie an anderen Tagen. Darüber hinaus wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Tag des Symptombeginns und dem Prozentsatz der korrekten Diagnose für ein Arbovirus beobachtet (Tabelle S4).

Aufgrund des hohen Anteils falsch klassifizierter arboviraler klinischer Fälle überprüften wir die klinischen Manifestationen der Patienten, um festzustellen, ob Ärzte die HMOH-Falldefinitionen befolgten [11] (Abb. 2). Von den 316 klinischen Dengue-Fällen erfüllten 49,5 % ausschließlich die Dengue-Falldefinition, während 41 % gleichzeitig den Dengue- und anderen arboviralen Falldefinitionen entsprachen. Interessanterweise erfüllte von den 51 klinischen Chikungunya-Fällen keiner ausschließlich die Chikungunya-Falldefinition, aber 41,2 % erfüllten allein die Dengue-Falldefinition, während 53 % nicht nur Dengue-Fieber, sondern auch andere arbovirale Falldefinitionen erfüllten. Nur 2,08 % der 48 klinischen Zika-Fälle erfüllten ausschließlich die Zika-Falldefinition, während 58,4 % gleichzeitig Zika mit anderen arboviralen Falldefinitionen erfüllten.

Auswertung der klinischen Diagnose des Arztes, die der MOH-Falldefinition entspricht

Die logistische Regression unter Verwendung der Fieberfälle als Referenz wurde zur Untersuchung klinischer Manifestationen zur besseren Unterscheidung arboviraler Infektionen eingesetzt. Von den 663 Patienten wurden 197 aufgrund eines unvollständigen Blutbildes und 8 aufgrund einer Dengue-/Zika-Koinfektion ausgeschlossen. Wie in Tabelle 3A gezeigt, Konjunktivitis (OR 4,09, 95 %-KI 1,75–9,52), retroorbitale Schmerzen (OR 3,34, 95 %-KI 1,76–6,31), Arthralgie (OR 3,25, 95 %-KI 1,64–6,46) und Myalgie (OR 2,03, 95 %-KI 1,02–4,07) korrelierten positiv mit den arboviralen Diagnosen der Ärzte und stimmten mit den HMOH-Falldefinitionen überein. Im Gegensatz dazu waren Husten, Rachenhyperämie und Bauchschmerzen negativ assoziiert. Im Einzelfall traten bei Dengue-Fällen Konjunktivitis (OR 3,19, 95 %-KI 1,31–7,81), retroorbitale Schmerzen (OR 3,04, 95 %-KI 1,62–5,73) und Arthralgie (OR 2,84, 95 %-KI 1,46–5,52) auf am bedeutendsten. Bei Chikungunya-Fällen waren Arthralgie (OR 27,44, 95 %-KI 5,58–134,89), gefolgt von Photophobie (OR 5,73, 95 %-KI 1,65–19,93) und Schwindel (OR 3,94, 95 %-KI 1,38–11,28) am signifikantesten. Schließlich waren Ausschlag (OR 25,43, 95 %-KI 6,18–104,55) und Konjunktivitis (OR 12,78, 95 %-KI 3,24–50,35) für Zika-Fälle signifikant (Tabelle 3A). Viele dieser klinischen Manifestationen stimmten mit denen in den jeweiligen HMOH-Falldefinitionen überein.

Andererseits zeigte dieselbe Analyse anhand der durch RT-qPCR bestätigten Fälle, dass sich die relevanten klinischen Manifestationen von den klinischen Fällen unterscheiden (Tabelle 3B). Bei arboviral bestätigten Fällen korrelierten Photophobie (1,72 1,06–2,79) und ein höherer Hämatokrit (1,28 1,12–1,45). Rachenhyperämie (4,76, 95 %-KI 1,49–15,25) und Husten (3,70, 95 %-KI 1,07–12,84) waren positiv, in den klinischen Fällen jedoch negativ assoziiert. Höheres Hämoglobin, Lymphadenitis und Erbrechen waren negativ assoziiert.

Keines der Dengue-Merkmale wie Konjunktivitis, retroorbitale Schmerzen und Arthralgie war in den bestätigten Dengue-Fällen signifikant. Höherer Hämatokrit (OR 1,16, 95 %-KI 0,98–1,37) und höhere weiße Blutkörperchen (OR 1,08, 95 %-KI 0,98–1,37) korrelierten positiv. Aufgrund von nur acht bestätigten Fällen wurden bei Chikungunya keine signifikanten klinischen Manifestationen beobachtet. In Zika-bestätigten Fällen waren Photophobie (OR 2,26, 95 %-KI 1,28–3,97) und ein höherer Hämatokrit (OR 1,40, 95 %-KI 1,17–1,65) signifikant.

Neben Falldefinitionen und klinischen Manifestationen wurden auch weitere von Ärzten zur Diagnose herangezogene Kriterien erfasst. Wie in Tabelle 4 gezeigt, verwendeten 30,58 % der Ärzte von 363 arboviralen klinischen Fällen mit vollständigen klinischen Daten nur die Symptom-Compliance (Patienten, deren klinische Symptome mit einer arboviralen Infektion übereinstimmen) für die Diagnose, während 40,77 % die Symptom-Compliance plus Patienten mit Verdacht auf eine enge Verbindung verwendeten Kontakt (PSCC). Weniger genutzte Kriterien waren Patienten, die in einem Gebiet mit lokalem Ausbruch lebten (7,99 %) und kompatible Blutbildergebnisse (10,47 %).

Wir haben analysiert, ob die klinischen Diagnosen das tatsächliche epidemiologische Verhalten der Arboviren widerspiegeln (Abb. 3). Klinische und bestätigte Fälle aus den Jahren 2016 und 2017 (mit Ausnahme der Fieberfälle) wurden nach epidemiologischer Woche (EW) verteilt, um ihre epidemiologische Kurve (EC) darzustellen. Der EC der arboviral bestätigten Fälle verlief in beiden Jahren ungefähr parallel zu den arboviral behandelten klinischen Fällen. Im Jahr 2016 gab es zwei markante Spitzen auf EW 37 und 39 (Abb. 3A), während es im Jahr 2017 vier Spitzen gab (Abb. 3B).

Zeitliche Verteilung klinisch diagnostizierter arboviraler und RT-qPCR-positiver Fälle

Beim Vergleich der ECs klinischer Dengue-, Chikungunya- und Zika-Fälle mit den jeweiligen ECs bestätigter Fälle wurden jedoch Diskrepanzen beobachtet. Überraschenderweise stimmte im Jahr 2016 kein EC für einen der arboviral bestätigten Fälle mit dem entsprechenden EC der klinischen Fälle überein. Obwohl klinische Dengue-Fälle einen Anstieg zwischen EW 37 und 39 zeigten, stimmte das Muster der bestätigten Fälle nicht überein (Abb. 3C). Interessanterweise zeigten die klinischen Zika-Fälle einen deutlichen Höhepunkt bei EW 37 und gingen dann zurück, aber die EC der bestätigten Zika-Fälle zeigte nach EW 37 eine hohe Fallzahl (Abb. 3G). Klinische Chikungunya-Fälle wurden überschätzt (Abb. 3E).

Im Jahr 2017 verlief die EC der bestätigten Dengue-Fälle etwas parallel zur klinischen Fallgruppe (Abb. 3D), aber die Anzahl der bestätigten Fälle war geringer als erwartet. Auch hier wurden die klinischen Chikungunya-Fälle mit 0 bestätigten Fällen überschätzt (Abb. 3F). Es wurden fast keine klinischen Zika-Fälle gemeldet, aber zwei Spitzen bestätigter Fälle wurden in EW 27 und 32 beobachtet (Abb. 3H).

Diese Studie unterstreicht die geringe diagnostische Genauigkeit der Hausärzte für Dengue-, Chikungunya- und Zika-Fieber im MHA von Honduras. Patienten mit ähnlichen klinischen Symptomen hatten möglicherweise Virusinfektionen, die durch nicht-arbovirale Krankheitserreger verursacht wurden, was die Differenzialdiagnose beeinflusst und zu einer Fehldiagnose beigetragen haben könnte. Bei Kindern im Alter von < 0–5 Jahren gab es mehr arboviral bestätigte Fälle von fieberhaften Fällen als arbovirale klinische Fälle. Dies könnte dadurch erklärt werden, dass WHO- und PAHO-Falldefinitionen häufig arbovirale Fälle bei Kindern außer Acht lassen, da ihre Manifestationen mild und unspezifisch sind und mit dem Alter variieren [15, 20]. Darüber hinaus können kleine Kinder ihre Symptome nicht klar beschreiben und andere Viruserkrankungen sind in diesem Alter häufig, was Ärzte möglicherweise davon abhält, arbovirale Infektionen zu diagnostizieren [15]. Eine verspätete Diagnose und Behandlung von Arboviren bei Kleinkindern kann zu erhöhten Komplikationen und Mortalität führen [21].

Die Falldefinitionen dieser Arboviren überschneiden sich häufig in koendemischen Gebieten, da mehr als 40 % der arboviralen klinischen Fälle in unserer Studie mehr als einer Falldefinition entsprachen. Eine Studie in Nicaragua, einem Nachbarland von Honduras, zeigte, dass etwa 75 % der RT-qPCR-bestätigten Zika-Patienten, die der Zika-Falldefinition der WHO entsprachen, auch der Dengue-Definition entsprachen [20]. Darüber hinaus gelten die Dengue-Falldefinitionen der WHO, die auf den Daten hospitalisierter Patienten basieren [22], möglicherweise nicht für Patienten, die eine primäre Gesundheitsversorgung in Anspruch nehmen. Godaert et al. zeigten, dass atypische klinische Erscheinungsformen von Chikungunya, wie z. B. kein Fieber oder Gelenkschmerzen, bei älteren Erwachsenen häufig sind und 42,7 % nicht gemäß der WHO-Falldefinition klassifiziert werden konnten [23]. Weitere Einschränkungen bei der Verwendung von Falldefinitionen sind das Fehlen einer einheitlichen Anwendung, die unterschiedliche Empfindlichkeit je nach den Kriterien der Institution und das Fehlen einer Verallgemeinerung auf bestimmte Bevölkerungsgruppen wie kleine Kinder und ältere Erwachsene [15, 20, 24]. Daher könnten Ärzte diese Arboviren falsch klassifizieren, wenn sie ausschließlich Falldefinitionen verwenden [15].

Unseren Regressionsmodellen zufolge entsprachen die meisten signifikanten klinischen Manifestationen arboviral bestätigter Fälle nicht denen, die in den entsprechenden HMOH-Falldefinitionen enthalten waren. Niedrigere Blutplättchen, niedrigere Leukozyten und niedrigere Lymphozytenzahlen waren in arboviral bestätigten Fällen signifikant, wie in früheren Studien berichtet [25, 26], erreichten jedoch nicht die Werte für Thrombozytopenie, Leukopenie bzw. Lymphopenie. Dies könnte dadurch erklärt werden, dass Patienten oft in frühen Stadien der Infektion die Primärversorgung aufsuchen, wenn die typischen arboviralen klinischen Manifestationen noch nicht vorhanden sind, wohingegen Patienten mit schwerwiegenderen klinischen Symptomen oder Warnzeichen möglicherweise direkt Krankenhäuser aufsuchen.

Klinische Manifestationen wie Husten und Rachenhyperämie korrelierten positiv in den arboviral bestätigten Fällen, in den arboviral bestätigten klinischen Fällen jedoch negativ. Manifestationen der Atemwege im oberen Trakt können Ärzte bei der Diagnose von arboviralen Infektionen als Atemwegserkrankungen verwirren.

Die meisten Studien zur diagnostischen Genauigkeit von Arboviren konzentrieren sich auf die Falldefinitionen [15, 25, 26, 27], unsere Studie konzentrierte sich auf die Diagnose des Arztes. Neben der Einhaltung der Symptome wurde in 44,63 % der arboviralen klinischen Fälle ein Patient mit Verdacht auf engen Kontakt (PSCC) beobachtet, was darauf hindeutet, dass epidemiologische Informationen die Diagnose beeinflussen. PSCCs, deren enger Kontakt nicht im Labor bestätigt wurde, können zu Fehldiagnosen führen, da alle abgeleiteten Diagnosen fehlerhaft sein könnten, was zu systematischen Fehlern führen könnte, die sich auf die Arboviren-Überwachungsdaten auswirken (Abb. 3). Die Genauigkeit der klinischen Diagnose arboviraler Infektionen wird wahrscheinlich von der Krankheitsprävalenz beeinflusst. In nichtepidemischen Zeiten mit geringer Krankheitsprävalenz kann der positive Vorhersagewert der klinischen Diagnose verringert sein. Darüber hinaus ist es möglicherweise weniger wahrscheinlich, dass Ärzte arbovirale Infektionen in Betracht ziehen, da keine PSCC- und Ausbruchsberichte vorliegen. Umgekehrt ist in Umgebungen mit hoher Prävalenz die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung vor dem Test erhöht, was zu einer verbesserten diagnostischen Genauigkeit und einer geringeren Rate verpasster Diagnosen führt. Honduranische Ärzte forderten bei Verdacht auf arbovirale Infektionen häufig Hämogramme an, ebenso wie Ärzte in Singapur [28]. Allerdings diagnostizierten weniger als 10 % der honduranischen Ärzte arbovirale Infektionen anhand des Blutbildergebnisses, da die meisten Ergebnisse zum Zeitpunkt der ärztlichen Konsultation unspezifisch waren.

Die EC-Muster arboviraler klinischer Fälle und der entsprechenden bestätigten Fälle waren in beiden Jahren ähnlich, jedoch nicht bei getrennter Analyse von Dengue-, Chikungunya- und Zika-Fieber. Den bestätigten Fällen von ECs in beiden Jahren zufolge wurden viele Chikungunya- und Zika-Fälle fälschlicherweise als Dengue-Fieber eingestuft. Dieses Phänomen wurde auch in einer Studie in Roatan, Honduras, beobachtet, wo von allen gesammelten klinisch vermuteten Dengue-Fällen die EC der RT-qPCR-bestätigten Fälle zeigte, dass die meisten Spitzen Zika waren, gefolgt von Chikungunya [7]. In beiden Jahren diagnostizierten Ärzte wahrscheinlich häufiger Dengue-Fieber, weil sie mit dieser Infektion besser vertraut sind, da sie in Honduras schon seit längerer Zeit endemisch ist. Als Zika 2016 zum Gesundheitsnotstand erklärt wurde [2], wurden mehr Zika-Fälle diagnostiziert, da die Ärzte sich dessen bewusster waren. Doch als der Zika-Notfall im Jahr 2017 endete, drehte sich die Situation wieder um die Dengue-Diagnose. Ärzte könnten von der damals wahrgenommenen epidemischen Situation betroffen sein, was erklärt, warum Chikungunya weiterhin diagnostiziert wurde, obwohl fast keine bestätigten Fälle gefunden wurden.

Diese deuten darauf hin, dass die Prävalenz arboviraler Infektionen, die nur auf der ärztlichen Diagnose beruht, ohne routinemäßige Laborbestätigung zu Fehlern in der Überwachungsdatenbank führen kann. Wie Bautista et al. Wie gezeigt wurde, waren die derzeitigen Zika-Überwachungssysteme in Lateinamerika nur begrenzt in der Lage, Ausbrüche ohne serologische Überwachung zu erkennen [29]. Um die Diagnose- und Überwachungsdaten zu verbessern, müssen regelmäßige Tests und eine Rückmeldung dieser Ergebnisse an die Ärzte durchgeführt werden.

Der DBS-Ansatz ist eine kostengünstige Alternative zur Erleichterung der Laborbestätigung [30]. Um die Empfindlichkeit unserer Nachweismethode zu verbessern, haben wir Kapillarblut gesammelt, das eine länger anhaltende Virämie als venöses Blut aufweist, Patienten in den ersten fünf Tagen der Infektion ausgewählt, die Proben ausreichend gelagert, um einen RNA-Abbau zu vermeiden, und SYBR-Green One-Step RT-qPCR verwendet [30]. Positive Proben wurden durch Sequenzierung doppelt bestätigt, um falsch positive Ergebnisse zu reduzieren. Die Empfindlichkeit für die RT-qPCR für Dengue, Chikungunya und Zika auf Whatman 903-Filterpapier betrug 16, 160 bzw. 160 PFU/ml [19]. Darüber hinaus wurde keine Korrelation zwischen dem Prozentsatz der PCR-positiven Arbovirus-Fälle und den Tagen des Krankheitsbeginns gefunden. Dennoch kann es sein, dass die Empfindlichkeit unserer Methode trotz ihrer hohen Empfindlichkeit immer noch nicht in der Lage ist, niedrige Virämiewerte bei Patienten mit einer Infektion von fünf oder mehr Tagen zu erkennen. Im Jahr 2016 ermittelten wir eine Prävalenz von 5,8 %, 5,8 % bzw. 48,3 % für Denguefieber, Chikungunyafieber und Zika (Tabelle S2). Im selben Jahr ergab eine Studie in Roatan, Honduras, eine Prävalenz von 3 % für Denguefieber, 5,83 % für Chikungunya und 43 % für Zika [7]. Unsere Ergebnisse bei der Verwendung von DBS waren vergleichbar mit denen bei der Verwendung von Vollblut. Diese DBS-Methode ist empfindlich genug, um zur Überwachung eingesetzt zu werden. Darüber hinaus kann der Ersatz der PCR durch IgM- und Antigentests aufgrund ihrer begrenzten Empfindlichkeit zu unterschiedlichen diagnostischen Genauigkeitsraten führen. Diese Tests sind während eines bestimmten Zeitraums nach der Infektion am effektivsten und können außerhalb dieses Zeitraums zu falsch negativen Ergebnissen führen. Falsch positive Ergebnisse können durch Kreuzreaktivität zwischen Dengue- und Zika-Fieber sowie zwischen IgG- und IgM-Antikörpern entstehen [31]. Während die PCR als Goldstandard für die Diagnose von Arboviren angesehen werden kann, ist der Einsatz dieser Technik in ländlichen und vorstädtischen Regionen tropischer Gebiete oft eine Herausforderung. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die diagnostischen Kriterien für arbovirale Infektionen für die Primärversorgung anhand von Daten der lokalen Bevölkerung zu verbessern. Filterpapier kann eine Alternative für den Probentransport sein. Darüber hinaus könnte die Einrichtung ordnungsgemäß eingerichteter PCR-Wächterstationen in Gebieten mit hoher Endemierate dazu beitragen, die Ausbreitung arboviraler Epidemien zu überwachen und wertvolle Informationen für Maßnahmen zur Krankheitsbekämpfung bereitzustellen.

Da wir nur einen kurzen Zeitraum für die Daten- und Probensammlung, die Stichprobenentnahme und eine Region genutzt haben, kann die vorliegende Studie nicht die diagnostische Genauigkeit der Ärzte im ganzen Land widerspiegeln. Dennoch war diese Studie multizentrisch und hatte eine große Stichprobengröße. Trotz dieser Einschränkungen liefert die Studie dennoch einen Überblick über das Ausmaß der Fehldiagnosen und wie sie sich auf Überwachungsdaten auswirken. Dieses Problem betrifft nicht nur Honduras, sondern auch andere Länder mit niedrigem Einkommen, die zur Überwachung auf klinische Diagnosen angewiesen sind.

Diese Studie verdeutlicht die geringe Genauigkeit der klinischen Diagnosen der Hausärzte im MHA von Honduras. Unspezifische klinische Manifestationen, insbesondere bei kleinen Kindern, sich überschneidende Falldefinitionen, gemeldeter enger Kontakt mit einem vermuteten Arbovirus-Fall und vage Blutbildergebnisse können zu einer Fehldiagnose beitragen. Folglich spiegeln die Arboviren-Überwachungsdaten ohne Laborbestätigung möglicherweise nicht die tatsächliche epidemiologische Situation wider, die sich auf die nationale Gesundheitspolitik auswirkt. Falldefinitionen und andere alternative Diagnoseinstrumente wie Vorhersagemodelle oder Bewertungssysteme müssen entwickelt werden, um die klinische Diagnose für Patienten in der primären Gesundheitsversorgung zu verbessern.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind nicht öffentlich verfügbar, da sie Informationen enthalten, die die Privatsphäre/Einwilligung der Forschungsteilnehmer gefährden könnten, sind aber auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Epidemiologische Woche

Epidemiologische Kurve

Reverse Transkription – quantitative PCR

Honduranisches Gesundheitsministerium

Nationales epidemiologisches Überwachungssystem

Metropolregion für Gesundheit

Getrocknete Blutflecken

Nationale Yang-Ming-Chiao-Tung-Universität

Gould E, Pettersson J, Higgs S, Charrel R, de Lamballerie X. Neue Arboviren: Warum heute? Eine Gesundheit. 2017;4:1–13.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren möchten dem honduranischen MOH und dem Metropolitan Health District für die Genehmigung dieser Studie sowie allen Ärzten, Mitarbeitern des Gesundheitszentrums und den Sozialärzten der Nationalen Autonomen Universität von Honduras für die Daten- und Blutprobenentnahme danken. Diese Studie wurde teilweise auf der 1. One Health International Conference vom 24. bis 26. September 2019 in Taipeh, Taiwan, vorgestellt.

Diese Forschung wurde vom Ministerium für Wissenschaft und Technologie, Taiwan, ROC (MOST 107–2320-B-010–009) unterstützt und an DDJ vergeben. Der Geldgeber war nicht an der Gestaltung der Studie, der Erhebung, Analyse und Interpretation der Daten sowie am Verfassen des Manuskripts beteiligt.

Internationales Gesundheitsprogramm, Nationale Yang Ming Chiao Tung Universität, Taipei, Taiwan, ROC

Maria Fernanda Avila Mejia & Dar-Der Ji

Zentrum für Diagnostik und Impfstoffentwicklung, Taiwan Centers for Disease Control, Ministerium für Gesundheit und Soziales, Taipeh, Taiwan ROC

Pei-Yun Shu

Abteilung für Tropenmedizin, Nationale Yang Ming Chiao Tung Universität, Taipei, Taiwan, Republik China

Dar-Der Ji

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MFAM konzipierte die Studienidee, rekrutierte Patienten, sammelte Daten, verarbeitete Proben, analysierte Daten und verfasste das Manuskript. DDJ war an der Konzeptualisierung der Studie, der Methodik der Laboranalyse, der Datenanalyse, der Bearbeitung von Manuskripten und der Suche nach Finanzierung beteiligt. PYS war an der Entwicklung der Labordiagnostikmethode beteiligt. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Dar-Der Ji.

Die Genehmigung des Institutional Review Board wurde von der Ethikkommission für biomedizinische Forschung der medizinischen Fakultät der Nationalen Autonomen Universität von Honduras (Nr. 00003070) eingeholt. Die Genehmigung wurde vom HMOH und dem Direktor jedes Gesundheitszentrums eingeholt. Vor der Beantwortung des Fragebogens und der Bereitstellung des DBS unterzeichneten die Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung. Bei Patienten unter 18 Jahren muss die Einwilligung eines Erziehungsberechtigten unterzeichnet werden. Diese Studie entsprach den in der Deklaration von Helsinki dargelegten Grundsätzen.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Flussdiagramm zur Auswahl von Gesundheitszentren. Abbildung S2. Flussdiagramm zur Patientenrekrutierung. Tabelle S1. Altersverteilung der RT-qPCR-positiven Fälle im Jahr 2017 aus arboviralen und fieberhaften Fällen. Tabelle S2. Genauigkeitsmaße für die klinische Diagnose von Dengue, Chikungunya und Zika in den Jahren 2016 und 2017. Tabelle S3. Prozentsatz der arboviral positiven PCR-Fälle nach Anzahl der Tage seit Krankheitsausbruch. Tabelle S4. Anzahl der genauen arboviralen Diagnosen nach Tagen nach Auftreten der Symptome.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Mejia, MFÁ., Shu, PY. & Wasser, DD. Genauigkeit der Dengue-, Chikungunya- und Zika-Diagnosen durch Hausärzte in Tegucigalpa, Honduras. BMC Infect Dis 23, 371 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08346-1

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Eingegangen: 09. November 2022

Angenommen: 23. Mai 2023

Veröffentlicht: 01. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08346-1

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